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Medikamente

Physiologische Grundlagen des Diabetes

Physiologische Grundlagen


A. Biosynthese von Insulin

Das Insulin wird in der B-Zelle (oder auch β-Zelle genannt) der Langhans-Inseln des Pankreas gebildet. Die Transkription des Insulingens wird durch unbekannte Metabole des Glucose- und Aminosäurestoffwechsels der B-Zelle stimuliert, wobei die Transkriptionsfaktoren PDX1 und HNF-1α wesentlich beteiligt sind. 

Es ist unklar, ob auch Fettsäuren die Transkription des Gens stimulieren können. 

Biosyntheseweg des Insulins

Zunächst wir ein sogenanntes Prä-Pro-Insulin gebildet, welches die Transportform für die Passage durch das raue endoplasmatische Retikulum der Zelle (RER) darstellt. 

Nach der Abspaltung des lipophilen Signalpeptids befindet sich nun das Pro-Insulin im Zelllumen des RER, welches dann nach der Passage des Golgi-Apparates in unreifen Sekretgranula konzentriert vorliegt. Sowohl im Golgi-Apparat, aber auch später in den reifenden Granula wird durch Einstrom von Protonen und Zink-Ionen die Bildung von Insulin-Komplexen aus je 6 Molekülen des Pro-Insulin induziert. Die C-Peptid-Domänen des Pro-Insulins begünstigt dabei sterisch durch ihre Polarität die Hexamerstrukturen, welche auch in hohen Konzentrationen und bei saurem pH-Wert in Lösung bleiben, anstatt auszukristallisieren. 

Sobald die C-Peptid-haltige Domäne proteolytisch abgespalten wird, kristallisieren die Insulin-Zink-Hexamere aus, da ihre Löslichkeit infolge des niedrigen pH-Wertes (pH=5,5) innerhalb der Granula schlecht ist.  Die kristalline Form ermöglich jedoch die längerfristige Speicherbarkeit durch ihre Stabilität. Das abgespaltene C-Peptid verbleibt ebenfalls in den gereiften Granula und wird bei der Sekretion des Insulins mit freigesetzt. 

Das C-Peptid gewährleistet damit auch bei Patienten, welche mit synthetischem Insulin oder Insulin-Analoga behandelt werden, die Beurteilung der körpereigenen Sekretionsleistung.  

Physiologische Grundlagen


B. Sekretion von Insulin am ZellmodellSekretion von Insulin

Insulin ist in großen Vesikeln sog. Sekretgranula gespeichert, die in ihrer Art den neuropeptidhaltigen Granula entsprechen und über den gleichen Mechanismus wie die Neuropeptide exozytotisch sezerniert werden.

Im Vergleich zu einer Synapse findet die Sekretion jedoch 10mal langsamer aus den B-Zellen statt. 

Glucose, als wichtigster Stimulus für die Insulinfreisetzung, wird an den B-Zellen metabolisiert und aktiviert auf diese Weise den mitochondrien Stoffwechsel, wodurch die Umwandlung von ADP in ATP gesteigert wird. (s.Abb.)

Dies führt zum Schließen von Kalium-Kanälen, die durch ADP/ATP gesteuert werden. Die daraus resultierende Membrandepolarisation führt zu einer Öffnung der spannungsabhängigen Kalzium-Kanäle, wodurch Kalzium in die Zelle einströmt. Bei den an der B-Zelle vorkommenden Kalzium-Kanälen unterschiedet man zwischen dem L-Typ-Kanal, welcher auch am Herzen vorkommt und von Dihydropyridinen gehemmt werden kann und dem eher neuroyal vertretenen P/Q-Typ. 

Durch den Anstieg der Kalzium-Konzentration im Cytosol erfolgt die erste Freisetzung der Insulin-Granula (Exozytose), wobei die vollständige Aktivität mittels der Signale aus dem mitochondrialen Stoffwechsel vermutlich auf Basis von Citrat als Substrat für den Acetyl-CoA-Stoffwechsel erreicht wird. 

 

Physiologische Grundlagen


C. Wirkungen von Insulin

Nach der Sekretion wird Insulin durch andere extrazelluläre Flüssigkeiten verdünnt, dass es seine Zielzellen als Einzelmolekül und nicht in komplexierter Form erreicht. Die Bindung von Insulin an seinen Rezeptor (Typ: Tyrosinkinase) aktiviert die intrazellulär gelegene Tyrosinkinasedomäne des Rezeptors. 

Dadurch wird eine Autophophorylierung von Tyrosinseitengruppen der Bindungsstelle induziert, welche für die Anhaften von Adapterproteinen notwendig ist. Wirkmechanismus von Insulin

Physiologische Grundlagen des Diabetes
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Allopathie

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A. Biosynthese von Insulin

Das Insulin wird in der B-Zelle (oder auch β-Zelle genannt) der Langhans-Inseln des Pankreas gebildet. Die Transkription des Insulingens wird durch unbekannte Metabole des Glucose- und Aminosäurestoffwechsels der B-Zelle stimuliert, wobei die Transkriptionsfaktoren PDX1 und HNF-1α wesentlich beteiligt sind. 

Es ist unklar, ob auch Fettsäuren die Transkription des Gens stimulieren können. 

Biosyntheseweg des Insulins

Zunächst wir ein sogenanntes Prä-Pro-Insulin gebildet, welches die Transportform für die Passage durch das raue endoplasmatische Retikulum der Zelle (RER) darstellt. 

Nach der Abspaltung des lipophilen Signalpeptids befindet sich nun das Pro-Insulin im Zelllumen des RER, welches dann nach der Passage des Golgi-Apparates in unreifen Sekretgranula konzentriert vorliegt. Sowohl im Golgi-Apparat, aber auch später in den reifenden Granula wird durch Einstrom von Protonen und Zink-Ionen die Bildung von Insulin-Komplexen aus je 6 Molekülen des Pro-Insulin induziert. Die C-Peptid-Domänen des Pro-Insulins begünstigt dabei sterisch durch ihre Polarität die Hexamerstrukturen, welche auch in hohen Konzentrationen und bei saurem pH-Wert in Lösung bleiben, anstatt auszukristallisieren. 

Sobald die C-Peptid-haltige Domäne proteolytisch abgespalten wird, kristallisieren die Insulin-Zink-Hexamere aus, da ihre Löslichkeit infolge des niedrigen pH-Wertes (pH=5,5) innerhalb der Granula schlecht ist.  Die kristalline Form ermöglich jedoch die längerfristige Speicherbarkeit durch ihre Stabilität. Das abgespaltene C-Peptid verbleibt ebenfalls in den gereiften Granula und wird bei der Sekretion des Insulins mit freigesetzt. 

Das C-Peptid gewährleistet damit auch bei Patienten, welche mit synthetischem Insulin oder Insulin-Analoga behandelt werden, die Beurteilung der körpereigenen Sekretionsleistung.  

Physiologische Grundlagen


B. Sekretion von Insulin am ZellmodellSekretion von Insulin

Insulin ist in großen Vesikeln sog. Sekretgranula gespeichert, die in ihrer Art den neuropeptidhaltigen Granula entsprechen und über den gleichen Mechanismus wie die Neuropeptide exozytotisch sezerniert werden.

Im Vergleich zu einer Synapse findet die Sekretion jedoch 10mal langsamer aus den B-Zellen statt. 

Glucose, als wichtigster Stimulus für die Insulinfreisetzung, wird an den B-Zellen metabolisiert und aktiviert auf diese Weise den mitochondrien Stoffwechsel, wodurch die Umwandlung von ADP in ATP gesteigert wird. (s.Abb.)

Dies führt zum Schließen von Kalium-Kanälen, die durch ADP/ATP gesteuert werden. Die daraus resultierende Membrandepolarisation führt zu einer Öffnung der spannungsabhängigen Kalzium-Kanäle, wodurch Kalzium in die Zelle einströmt. Bei den an der B-Zelle vorkommenden Kalzium-Kanälen unterschiedet man zwischen dem L-Typ-Kanal, welcher auch am Herzen vorkommt und von Dihydropyridinen gehemmt werden kann und dem eher neuroyal vertretenen P/Q-Typ. 

Durch den Anstieg der Kalzium-Konzentration im Cytosol erfolgt die erste Freisetzung der Insulin-Granula (Exozytose), wobei die vollständige Aktivität mittels der Signale aus dem mitochondrialen Stoffwechsel vermutlich auf Basis von Citrat als Substrat für den Acetyl-CoA-Stoffwechsel erreicht wird. 

 

Physiologische Grundlagen


C. Wirkungen von Insulin

Nach der Sekretion wird Insulin durch andere extrazelluläre Flüssigkeiten verdünnt, dass es seine Zielzellen als Einzelmolekül und nicht in komplexierter Form erreicht. Die Bindung von Insulin an seinen Rezeptor (Typ: Tyrosinkinase) aktiviert die intrazellulär gelegene Tyrosinkinasedomäne des Rezeptors. 

Dadurch wird eine Autophophorylierung von Tyrosinseitengruppen der Bindungsstelle induziert, welche für die Anhaften von Adapterproteinen notwendig ist. Wirkmechanismus von Insulin

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